Odporność w różnych postaciach zapalenia wątroby typu C

Share Tweet Pin it

Nikolaeva LI, Olenina LV, Kolesanova EF
Instytut Chemii Biomedycznej, RAMS, Moskwa.

Lista skrótów:
Interferon IFN,
CTL - limfocyty T cytotoksyczne,
HLA jest ludzkim antygenem leukocytowym,
TNF - czynnik martwicy nowotworów.

WPROWADZENIE

Około 3% światowej populacji jest zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), co stwarza poważne zagrożenie dla zdrowia ludzkiego ze względu na bardzo wysokie prawdopodobieństwo (85%) z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C (CHC), prowadząc ostatecznie do marskości i raka wątrobowokomórkowego.

Większość osób z ostrym zapaleniem wątroby typu C, układ odpornościowy nie jest w stanie wyeliminować wirusa, co pozwala na replikację w długiej serii hepatocytów i innych komórek. A zatem, pacjenci mają silną humoralną i komórkową odpowiedź immunologiczną, zarówno do strukturalnych i niestrukturalnych białek na rekonwalescentów virusaA szympansów zakażonych eksperymentalnie (tylko podatności zwierząt) nie są chronione przez powtórzone ponowne zakażenie tym samym lub innym izolatu wirusa. Ponadto mają zwykle prawdopodobieństwo rozwoju HCV. Wszystkie te fakty wskazują na brak odporności ochronnej po ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu C, w szczególności do wyszukiwania odpowiednich mechanizmów, za pomocą których wirus ucieka do wykrywania i eliminowania neutralizujących przeciwciał i komórek układu odpornościowego.

Przegląd ten poświęcony jest roli czynników wirusowych w rozwoju przewlekłego zakażenia HCV i cechach odporności w ostrym i przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu C.

CECHY STRUKTURY WIRUSOWEJ.

Genom HCV jest małym sferycznym wirusem, który ma otoczkę białkowo-lipidową, nukleokapsyd i jednoniciowy liniowy RNA. Wielkość wirusa według różnych metod analizy wynosi około 30-60 nm. W hierarchii taksonomicznej HCV należy do rodziny Flaviviridae do rodzaju Hepacivirus.

RNA wirusa składa się z 9400-9 600 nukleotydów i ma dodatnią polarność. Genom ma jedną otwartą ramkę odczytu, ograniczoną na końcach 5 'i 3' regionami niekodującymi (NPO). Otwarta ramka odczytu koduje polipeptyd, którego wartość zmienia się dla różnych izolatów wirusa od 3008 do 3037 reszt aminokwasowych. Ten polipeptyd jest cięty przez wirusowe i komórkowe proteazy sygnałowe na 3 strukturalne i 6 niestrukturalnych białek (Fig. 1).

Ryc.1. Schemat początkowego polipeptydu wirusowego i jego przetwarzanie. Symbole pokazują miejsca cięcia: - peptydazy komórkowe sygnałowe; - proteaza NS2 / NS3; | wirusowa proteaza serynowa. Reszty aminokwasowe białek wirusowych są oznaczone liczbami.

Wyróżniająca cecha genomu HCV jest zróżnicowana, a niekiedy istotna zmienność genetyczna. Wszystkie izolaty wirusa, w zależności od stopnia podobieństwa genomu, można podzielić na 6 lub 11 genotypów i kilkadziesiąt podtypów. Ponadto u zainfekowanych pacjentów wirus występuje w postaci zestawu wirionów zawierających nieznacznie zmodyfikowane, ale blisko spokrewnione genomy, tak zwane quasi-gatunki.

Najbardziej konserwowane w genomie wirusa są N-końcowe o długości 5 'i 3'. 5'-końcowe NPO zapewnia wiązanie do rybosomu i zawiera region, który jest konserwowany dla wszystkich izolatów. Ma ona wysoce uporządkowaną strukturę drugorzędową i tworzy wewnętrzne miejsce wejścia rybosomu (VRVU) dostarczając tłumaczenie RNA dla „capping”, a mechanizm -independent ustalające kodonu inicjacyjnego AUG w pozycji 342. Aktywność VRVU przesuwny jest niski, ale zwiększa się z interakcji pewnych białek komórkowych. Stwierdzono, że jedna z nich jest oddechowych wiązania polypyrimidine białka (BSPT) i ewentualnie L. niejednorodny rybonukleoproteina jądrowe w transmisji mogą vliyaet wiązania BSPT z genomowego regionu kodującego białka rdzenia, a X region 3'-końcowy NCO. 3'-końcowe NPO kończy się w zwykłym przewodzie poli (U) i nowo odkrytym regionie X 98-nukleotydów. Poli (U) jest wyjątkowo niejednorodny wśród izolatów wirusa. Region X jest bardzo konserwatywny i ma wysoce uporządkowaną strukturę drugorzędową. Prawdopodobnie uczestniczy w montażu białek kompleksu replikacyjnego. W procesach replikacji inicjacji i regulacja 3'-końcowej NCO może komunikować się z BSPT i heterogenicznych rybonukleinową jądrowego C

Białko Cor.

Białko to tworzy wirusowy nukleokapsyd. Stwierdzono, że może on istnieć zarówno w postaci pełnej długości (znanej jako p21 i zawierającej 191 reszt aminokwasowych), jak i na skróconym C-końcu. Białka o długości co najmniej 174 reszt aminokwasowych są zlokalizowane w cytoplazmie, a krótsze białka znajdują się w jądrze. Przyjmuje się, że skrócone formy białka odgrywają ważną rolę w hepatokarcynogenezie. Niedawno wykazano, że białko rdzeniowe jest zdolne do modulowania wewnątrzkomórkowego działania b-limfotoksyny przez oddziaływanie z cytoplazmatyczną częścią jej receptora. Białko nukleokapsydowe wpływa na niektóre z czynników transkrypcyjnych zaangażowanych w regulację procesu zapalnego. Może również powodować zaburzenia w komórkowym metabolizmie trójglicerydów. Białko nukleokapsydowe prawdopodobnie odpowiada za przedłużoną immunosupresję. Jest to jedno z najbardziej immunogennych białek wirusa. Zwykle wywołuje silną odpowiedź komórek T i B.

Kapsułkowane białka.

Białka otoczki (E1 i E2) tworzą niekowalencyjnie związany heterodimer. Oba białka są silnie glikozylowane, w E1 wykrywane jest 5-6 potencjalnych miejsc N-glikozylacji, w E2 - 11 podobnych miejscach. Charakterystyczną cechą białek otoczki strukturalnych - obecność obszarów o wysokiej częstotliwości, zastąpienia reszt aminokwasowych, które są zwane regionami zmiennych i hiperzmiennych. E2 są dwa najbardziej zmienny region polipeptyd wirusowy: HVR1 (27 reszt aminokwasowych), a HVR2 (7 aminokwasów), które są zlokalizowane w części N-końcowej E2. Białko E2 może istnieć w dwóch postaciach: normalnej i wydłużonej, zawierającej mały peptyd znany jako p7 na C-końcu. Oba białka otoczki są częściowo zanurzone w dwuwarstwie lipidowej. Ale większość ich łańcucha polipeptydowego jest eksponowana na zewnętrznej powierzchni dwuwarstwy i ma antygenowość. Prawdopodobnie białka muszli są odpowiedzialne za tropizm wirusa. Stwierdzono, że rekombinowane białko E2 oddziałuje in vitro z CD81, który może być receptorem dla HHC.

Niestrukturalne białka.

Białko NS2 powstaje przez autokatalityczne cięcie proteazą NS2 / NS3. Aktywny region tej proteazy zawiera C-koniec NS2 i N-koniec NS3. W tej proteazie nie znaleziono żadnych innych funkcji przetwarzania proteolitycznego.

Białko NS3 ma kilka funkcji katalitycznych. Aktywność proteazy ma domenę N-końcową. Ta proteaza serynowa bierze udział w przetwarzaniu prawie wszystkich wirusowych niestrukturalnych białek. Bardzo słabą immunogenność stwierdzono w domenie proteazy. C-końcowa domena białka NS3 ma aktywność ATPazy / helikazy, która katalizuje syntezę "czapeczki" w genomowym RNA. Odpowiedź immunologiczna na NS3 koncentruje się w tej domenie.

Region NS4 zawiera 2 białka zwane NS4A i NS4B. Pierwsze białko działa jako kofaktor proteazy serynowej. Zakłada się, że drugie białko uczestniczy w tworzeniu replikującego się kompleksu HCV. Epitopy B w genotypie NS4A są swoiste. Epitopy T znaleziono również w białku.

Region NS5 składa się z 2 białek - NS5A i NS5B. Białko NS5A jest silnie ufosforylowane. Prawdopodobnie jest on składnikiem replikującego kompleksu wirusa. W zainfekowanej komórce białko to znajduje się w pobliżu jądrowej błony peryplazmatycznej wraz z białkiem NS5B. Jak wiadomo, NS5B działa jako zależna od RNA polimeraza RNA. Ze względu na brak aktywności 3? -5? -exonucade, ta polimeraza RNA powoduje wiele błędów podczas replikacji, co prowadzi do wysokiej szybkości mutacji. Oba białka regionu NS5 są immunogenne.

ODPOWIEDŹ NA B-KOMÓRKĘ.

U pacjentów w ostrej fazie zapalenia wątroby typu C przeciwciała przeciwko białkom strukturalnym wirusa są zwykle wykrywane w 6-8 tygodni po zakażeniu, a RNA wirusa nieco wcześniej - w ciągu 2-4 tygodni. Możliwe odchylenia od tych przedziałów czasowych są związane z otrzymaną dawką wirusa, metodą infekcji i stanem układu odpornościowego. Według WHO ostra faza wirusowego zapalenia wątroby typu C trwa 6 miesięcy. Chociaż obecnie wykazano, że czas wiremii po serokonwersji u rekonwalescentów wynosi średnio 19 miesięcy (zakres od 14 do 45 miesięcy).

Rozwój neutralizujących przeciwciał na otoczkowych białkach HHC jest jednym ze skutecznych mechanizmów eliminacji wirusa. Ale ponieważ dla określania rzeczywistego przeciwciał neutralizujących, w każdym przypadku chorób należy stosować wszystkie antygeny izolatu wariantów wirusa i sprawdzenie zobojętniania szympansów, to jest rzeczywiste określenie dostępnych przeciwciał anty-E2, które neutralizują wiązanie wirusa do komórek (tak zwane przeciwciało NOB). Uważa się, że epitopy NOB są nieco podobne. Jeden z nich jest częściowo zlokalizowany w hiperzmiennym regionie E2, a drugi w strefie konserwatywnej. Wykazano, że po immunizacji szympansów rekombinowanych białek płaszcza NOB miana 1: 600 i więcej, są chronione od początkowej infekcji. Miana NOB u pacjentów w ostrej fazie mogą wynosić od 0 do 1: 6000. Nie było wyraźnej korelacji między mianami NOB a wynikiem ostrego zapalenia wątroby typu C. Ale wśród przyszłych rekonwalescentów tytuły NOB nie były bardzo wysokie. Prawdopodobnie istnieją inne neutralizujące epitopy, które wpływają na wynik ostrego zapalenia wątroby typu C lub innych czynników odpowiedzi immunologicznej. Jednak u pacjentów z przewlekłą infekcją, u których wystąpiły miano NOB o więcej niż 3 miesiące, obserwowano eliminację wirusa. W przeciwciał rekonwalescentów do koperty białka są stopniowo spada, ale niektóre z nich przez długi czas, przeciwciała te krążą w niskim mianie.

Nic nie wiadomo o roli poszczególnych epitopów białka E1 w ostrym zapaleniu wątroby typu C. Interesujące dane uzyskano badając pacjentów z HCV-marskością po przeszczepieniu wątroby. Wraz z rozwojem ostrego nawracającego zapalenia wątroby typu C u tych pacjentów zwiększył się poziom tylko przeciwciał anty-E1. Krioglobulinemia wiązała się z niższym poziomem przeciwciał przeciwko białku E1 i poważniejszymi uszkodzeniami przeszczepu.

Wykazano, że w pierwszym miesiącu ostrej fazy zapalenia wątroby typu C, gdy zawartość przeciwciał jest nieznaczna, tylko ilość białka wzrasta tak szybko, jak wirusowy RNA. Ilościowa analiza zawartości białka w białku nie ujawniła różnic w przyszłych rekonwalescentach i kronikach. Po 6 miesiącach ostrego zapalenia wątroby typu C szybkość wzrostu RNA i białka wiewiórki zaczyna maleć. Prawie wszyscy pacjenci wyleczeni z ostrego zapalenia wątroby typu C mają przez całe życie przeciwciała anty-korbowe, prawdopodobnie ze względu na wysoką immunogenność tego białka.

W fazie ostrej przeciwciała przeciwko niestrukturalnym białkom określa się później niż przeciwciała przeciwko białkom strukturalnym. W białku NS3 przeciwciała do domeny proteazy są tworzone rzadziej (w 10% badanych) niż w domenie ATP / helikaza. Często przy rekonwalescencji pacjentów pod koniec ostrej fazy miano przeciwciał anty-NS3 zmniejsza się, zanim wirus zniknie. Ten sam wynik uzyskano w badaniu odpowiedzi humoralnej u eksperymentalnie zakażonych szympansów. Prawdopodobnie długotrwałe wysokie miano przeciwciał przeciwko NS3 w ostrej fazie zapalenia wątroby typu C można uważać za marker do przewlekłej choroby. Przeciwciała skierowane do białka NS4 w ostrej fazie wykrywa się zarówno w miano wysokim, jak i niskim. Nie znaleziono połączenia z wynikiem choroby. Przeciwciała przeciwko NS5 w wysokich mianach pod koniec ostrej fazy są uważane za cechę niekorzystną.

Przewlekłe zakażenie HCV zwykle trwa od 10 do 25 lat ze stopniowym wzrostem klinicznych objawów HCV. Podczas przewlekłej infekcji HCV główna wersja wirusa może zostać zneutralizowana, ale generowane są wtedy mniejsze odmiany. Quasivids HHC są ruchomym celem, który jest ograniczony przez układ odpornościowy gospodarza. Interesujące dane uzyskano badając pacjenta z CHC i agammaglobulinemią. Izolat tego pacjenta nie posiadał genetycznej zmienności w HVR1, gdzie znajduje się jedna z głównych stref różnic między wariantami quasispecies. Prawdopodobnie zmienność HVR1 jest wynikiem działania prasy immunologicznej, co prowadzi do wyboru wariantów wirusa, które są odporne na neutralizację. Pojawieniu się nowego dużego typu quasi towarzyszy wzrost wiremii i wzrost miana przeciwciał IgM przeciwko białkom wirusowym. Stopniowo ta nowa główna wersja zostaje zastąpiona. Taki proces prowadzi do periodycznej wiremii falowej, której towarzyszy zaostrzenie CHC i wzrost poziomu przeciwciał.

Ponieważ przeciwciała neutralizujące odgrywają istotną rolę w eliminacji patogenów, konieczne jest zrozumienie ich potencjału w zakażeniu HBV. Wiadomo, że przeciwciała neutralizujące powstają w glikoproteinach otoczkowych, co potwierdzono eksperymentalnie w doświadczeniach na szympansach. Zakłada się, że główne przeciwciała neutralizujące powstają na białku E2, w którym znajdują się epitopy liniowe i konformacyjne B. W mapowaniu epitopów miejsca HVR1 wykazano, że rzeczywiście zawiera on wiele determinant liniowych, które są prawdopodobnie związane z izolatem. Heterogenność HVR1 jest ekstremalna. W analizie pierwotnej struktury HVR1 odkryto zasadę substytucji aminokwasów w tym regionie. Zastąpienie ogranicza się do niektórych zestawów aminokwasów o podobnych właściwościach fizykochemicznych, a niektóre pozycje są wysoce konserwatywne. Długość Trwałość jasne wzory B i konserwowane hydrofobowe Pozycje -rotation wskazują, że sekwencje HVR1 ma pewną strukturę przestrzenną pomimo dużej zmienności sekwencji aminokwasowej. Analiza rozbieżnej ewolucji quasi-gatunków u pacjentów zakażonych z jednego źródła wykazała, że ​​HVR1 nie bierze udziału w przypadkowym dryfu genetycznym. Mutacje są kontrolowane zarówno przez selekcję pozytywną (prasa immunologiczna), jak i negatywną (właściwości funkcjonalne, ewentualnie tropizm tkanek). Stwierdzono, że czynniki neutralizujące mogą występować o reaktywności krzyżowej z różnych izolatów HCV, niezależnie od genotypu i nie wiąże się z częścią HVR1.

Jakie są możliwości neutralizacji przeciwciał w przewlekłej infekcji HHV? Dane uzyskane zarówno in vivo, jak i in vitro wskazują, że przeciwciała neutralizujące są wytwarzane u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV. Jednak skuteczność tych przeciwciał jest ograniczona, ponieważ nie są one skierowane przeciwko niektórym mniejszym odmianom wirusa zawartym w tym zestawie quasi-gatunkowym. A to prowadzi do akumulacji mniejszych wariantów wirusowych, wśród których preferowane są quasi-gatunki, najmniej rozpoznawalne neutralizujące przeciwciało. Ze względu na wysoki wskaźnik mutacji wirusa ciągle pojawia się ogromna liczba nowych wariantów wirusów, wśród nich są quasi-gatunki wymykające się przeciwciałom neutralizującym.

Skuteczność odporności humoralnej w zakażeniu HBV może być niska ze względu na stabilność wariantów wirusa do neutralizacji przeciwciałami; powolny pojawienie się przeciwciał swoistych dla wirusa; słaba immunogenność białek HBV i niskie miana przeciwciał.

ODPOWIEDŹ T-CELLULAR.

Odpowiedź limfocytów T pomocniczych CD4 +

Być może odpowiedź przeciwwirusowa limfocytów T odgrywa kluczową rolę w eliminacji HBV, ponieważ przeciwciała neutralizujące wydają się bardzo często nieskuteczne. T pomocniczych (Th) antygenowe komórki rozpoznają wirusowe peptydy prezentowane przez kompleks HLA klasy II na powierzchni błony komórek prezentujących antygen. W zależności od rodzaju profilu cytokin komórki Th dzielą się na 2 grupy: Th1 i Th2. Po pierwsze wytwarzać IFNg i IL2 stymulujące odpowiedź cytotoksycznych komórek T i aktywność limfocytów T oraz jego własnej produkcji IL-4 i IL-10 stymuluje odpowiedź komórek B. Tak więc limfocyty Th odgrywają istotną rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej.

Na początku ostrej fazy zapalenia wątroby typu C możliwe jest wykrycie limfocytów Th we krwi obwodowej dla różnych antygenów HBV. Odpowiedź proliferacyjna limfocytów Th na wszystkie strukturalne i niestrukturalne białka HBC wskazuje na obecność epitopów Th we wszystkich białkach wirusowych. Analiza odpowiedzi komórek T u pacjentów w ostrej fazie ujawniła różnice w intensywności odpowiedzi Th. Niektórzy pacjenci, którzy często mieli normalny lub niski poziom transaminaz alaninowych wykazywali intensywną odpowiedź Th na szeroki zakres białek wirusowych i podwyższony poziom cytokin komórkowych Th1. Następnie wyeliminowali wirusa. W przyszłej kronice w fazie ostrej specyficzna wobec wirusa odpowiedź Th była niższa, a cytokiny typu Th2 przeważały.

Prawdopodobnie są najbardziej krytyczne epitopy w białkach E2, Kor i NS3, które są najbardziej krytyczne dla wyjścia z infekcji. Zatem w C-końcowej części regionu HVR1 białka E2 zaangażowany jest epitop Th, który bierze udział w indukcji przeciwciał w tym hiperzmiennym regionie. Epitop ten ma interaktywną reaktywność krzyżową, co prawdopodobnie wynika z obecności specjalnego miejsca, które zapewnia wiązanie z cząsteczkami HLA. Stwierdzono, że tylko pacjenci z odpowiedzią Th na HVR1 mają przeciwciała przeciwko temu regionowi hiperzmiennemu, chociaż przeciwciała anty-E2 znaleziono u wszystkich pacjentów. Prawdopodobnie komórki Th specyficzne dla HVR1 są potrzebne do indukcji przeciwciał neutralizujących (jak wcześniej opisano, jeden z epitopów NOB jest zlokalizowany w HVR1).

Prawdopodobnie wczesnej intensywnej odpowiedzi komórek Th na białko NS3 w ostrej fazie towarzyszy regeneracja. W NS3 zmapowano kilka epitopów Th. Immunodominujący epitop jest zlokalizowany w regionie z resztami aminokwasowymi 1248-1261. Ma wysoką zdolność wiązania z najczęstszymi allelami HLA-DR. Dwa inne epitop Th lokalizacji w obszarze reszt aminokwasowych 1388-1407, prawdopodobnie dlatego nie istnieje, gdyż mają one bardzo ograniczony wzorzec wiązania z allelami HLA-DR.

Wiele epitopów Th znaleziono w białku nukleokapsydu. Sugeruje się, że dla eliminacji wirusa niezbędne jest rozpoznanie Th limfocytów przez zestaw tych epitopów. W ostrej fazie zapalenia wątroby typu C specyficzne dla wirusa limfocyty Th znajdują się zarówno w krwi obwodowej, jak i w wątrobie.

Chorzy z przewlekłym zakażeniem HBV znacznie zwiększyli zawartość swoistych wobec wirusa komórek Th2 i ich cytokin. Upośledzona równowaga wytwarzania cytokiny Th1 / Th2 może odgrywać ważną rolę w immunopatogenezie przewlekłego zakażenia HBV. Wykazano spadek poziomu IFNg i IL12 w CHC. Ten niedobór jest konsekwencją podwyższonego poziomu IL10, przypuszczalnego negatywnego regulatora dla IFNg. Zwiększona liczba komórek Th2 w CHC może spaść w połączeniu z rybawiryną i IFNa. Okazało się, że pacjenci z kliniczną poprawę po leczeniu doszło IFNa wzrostem cytokin Th1 i zwiększenie odpowiedzi komórek Th do białka NS3 i NS4. Podczas gdy brak pozytywnego wyniku terapii IFN jest związany ze wzrostem odpowiedzi Th na białka kukurydzy i NS5. U pacjentów z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby typu C, znacznie się zwiększyły w proliferacyjnej odpowiedzi na białka rdzeniowego peptydów niż bezobjawowych nosicieli HCV i rekonwalescentów po leczeniu interferonem. Jest prawdopodobne, że odpowiedź komórek Th na niektóre immunodominujące epitopy w koreluje z aktywnością HCG. Niedawno wykazano, że w modelowych doświadczeniach na myszach białko może powodować zahamowanie odpowiedzi odpornościowej organizmu gospodarza na wirusa szczepionki. Stosując serię rekombinowanych wirusów szczepionkowych i HHC Large M.K. i współpracownicy stwierdzili, że białko rdzeniowe odpowiedzialny za immunosupresji, zmniejszając wytwarzanie IL-2 i IFN-g, przedłużającą wiremii i wyższą śmiertelnością zainfekowanych myszy.

Jaka jest dystrybucja limfocytów Th specyficznych wobec wirusa w CHC w wątrobie? U dorosłych wątroba nie zawiera konstytucyjnej tkanki limfoidalnej, więc w przypadku zapalenia wątroby typu C dochodzi do podziału wewnątrzwątrobowych limfocytów T. W próbkach biopsyjnych od pacjentów z HCV zawsze występuje duża zmienność odsetka aktywowanych komórek T i komórek T specyficznych względem antygenu. Zazwyczaj 40-80% wewnątrzwątrobowych komórek T ma markery aktywacyjne, ale tylko 0,5% komórek T jest swoistych dla dowolnego białka HHC. Istnieje prawdopodobnie niezależna od antygenu aktywacja komórek T w wątrobie w CHC. Wykazano, że obecność wewnątrzwątrobowych limfocytów Th, specyficznych dla rdzenia, to NS5, do NS4. Analiza próbek pobranych z biopsji wątroby wykazała częstość występowania limfocytów CD8 + CD45RO + (populacja pamięci) w regionach z zapaleniem lobilarnym i okołoportowym. W centrum pęcherzyka limfoidalnego znaleziono komórki CD20 + B i niewielką ilość komórek T CD4 +, które miały marker CB45RA + (populacja prosta). Stosunek limfocytów T wątrobowych CD4 + / CD8 + zależał od wiremii, ale nie zależał od genotypu wirusa.

Badanie rekonwalescentów, którzy cierpieli na ostre zapalenie wątroby typu C (8-17 lat temu) wykazało istnienie silnej i wieloswoistej odpowiedzi Th na wiele wirusowych białek. Przeciwwirusowa odpowiedź Th była głównie reprezentowana przez limfocyty Th1. Fakty te sugerują istnienie długożyciowych komórek pamięci Th.

Odpowiedź limfocytów T cytotoksycznych CD8 +.

Praktycznie wszystkie komórki organizmu wyrażają cząsteczki HLA klasy I, które są skanowane rozszerzenie receptory komórek T, zapewniając mechanizm identyfikacji antygenu i eliminacji komórek zakażonych wirusem. Zwykle dowolne białko wirusowe zsyntetyzowane wewnątrzkomórkowo można rozszczepić w cytoplazmie na krótkie peptydy. Peptydy są następnie transportowane do retikulum endoplazmatycznego, gdzie wiążą się z cząsteczkami HLA klasy I. Takie peptydy zawierają motyw strukturalny mający powinowactwo do specyficznego haplotypu HLA. Jako wirusowe białka są wyrażane we wczesnym stadium cyklu replikacji wirusa, komórki zainfekowane mogą być kierowane przez cytotoksyczne limfocyty T (CTL) przed pojawieniem się nowych potomstwa wirusowego. HCV od innych wirusów hepatotropowe bardzo niskich poziomach wiremii i stymulacji odpowiedzi CTL występuje przy niskich stężeniach, antygenów wirusowych. Niemniej jednak odpowiedź CTL jest wykrywana zarówno u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, jak iu pacjentów w fazie ostrej. Chociaż rola odpowiedzi CTL w ostrej fazie choroby została zbadana niewiele. W wątrobie szympansa odpowiedź CTL była obserwowana w ostrej fazie, ale nie była wystarczająco silna, aby zapobiec rozwojowi przewlekłej infekcji. Ibe M. i wsp. Zidentyfikowali epitop indukujący silną specyficzną odpowiedź CTL w ostrej fazie zapalenia wątroby typu C u jednego pacjenta znajdującego się w białku NS3. Mutacje wpływały na jego wiązanie z cząsteczką HLA, aż do całkowitego zapobiegania rozpoznawaniu CTL. Chociaż silną odpowiedź CTL na ten epitop zaobserwowano w ostrej fazie choroby, ale nie wykryto jej już po miesiącu od wyleczenia. Ograniczona ilość danych doświadczalnych mogą być wyjaśnione przez fakt, że bardzo niewielka ilość CTL epitopów mogą być rozpoznawane przez CTL w ostrej fazy zapalenia wątroby typu C, jak również względny niedobór dostępnych badań ostrej fazy, która występuje często bezobjawowe.

Badania przeprowadzone na dużych grupach pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wykazały, że odpowiedź CTL jest niezwykle niejednorodna wśród pacjentów zakażonych HCV. Wyraźną odpowiedź CTL wykryto w 30-46% przypadków. Stopień odpowiedzi CTL wahał się od niewykrywalnego do wykrywalnego zarówno w wątrobie, jak i w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC). Zdolność do równoczesnej odpowiedzi CTL na kilka epitopów również różniła się u pacjentów od odpowiedzi pojedynczego epitopu do równoczesnego rozpoznawania 5 różnych epitopów. W białkach HCV znaleziono zarówno epitopy CTL swoiste dla izolatu, jak i reaktywne krzyżowo. Na ogół odpowiedź krzyżowa znajduje się w epitopach w rdzeniu. Nie stwierdzono korelacji między obecnością lub nieobecnością aktywności specyficznej dla CTL w wątrobie a czynnikami takimi jak płeć, wiek, czas trwania choroby lub tryb zakażenia. Wiele badań wykazało, że poziom wiremii jest znacznie niższy u pacjentów z wykrywalną odpowiedzią CTL, ale w innych przypadkach ustalona prawidłowość nie jest potwierdzona. Pacjenci z wykrywalną aktywnością CTL anty-HCV w wątrobie mieli wyższy poziom aminotransferaz w surowicy i bardziej wyraźne zapalenie okołoportowe i portalowe zgodnie z danymi histologicznymi.

Odpowiedź CTL jest różna u poszczególnych osób i jest ograniczona do zestawów typów HLA, które określają, które epitopy wirusa mogą być prezentowane układowi immunologicznemu. Do chwili obecnej ponad 37 epitopów CTL specyficznych dla wirusa jest reprezentowanych przez 15 cząsteczek HLA klasy I (Tabela 1). Heterogenna odpowiedź CTL może być skierowana na dowolne strukturalne i niestrukturalne białka wirusa. Nawet u pacjentów z tymi samymi typami HLA, nie było rozpoznawania tych samych epitopów CTL, z rzadkimi wyjątkami. Tak więc dostępne dane mogą wskazywać, że odpowiedź CTL u większości pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C nie osiąga potencjalnego maksimum. Przypuszcza się, że peptyd będzie bardzo immunogenny, gdy jest zdolny do wiązania się z Przedstawiając HLA-cząsteczki o wysokim powinowactwie, kompleks „HLA-peptyd” jest reprezentowana przez wysokiej częstotliwości na zainfekowanej powierzchni komórek, a także ma wysokie powinowactwo do receptora komórki T, i stężenie prekursorów określonych CTL jest dość wysokie. Pojawiających się i mutantów otrzymanych korzyści replikacji niewielkie zmiany kvazividovogo zestaw może wywołać przejście od jednego immunodominującego epitopu do drugiego, tak, że odpowiedź CTL przeciwko wywołanej peptydem, znamienny tym, że mutacja wystąpiło. W heterogenicznej populacji wirusa, skuteczność odpowiedzi CTL na różne epitopy jest mniej przewidywalna i tworzy złożoną dynamikę oscylacyjną w czasie. Zmiana immunodominancji może zwiększać miano wirusa i powodować progresję choroby. Tak więc, chociaż HCV specyficzne CTL w wątrobie i we frakcji PBMC pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C, i rozpoznaje wiele epitopów może żaden z nich nie może być wywoływana immunodominującym.

CTL odgrywa, jak widać, pewną rolę w ograniczaniu replikacji HCV. Ta odpowiedź nie jest wystarczająca, aby całkowicie wyeliminować wirusa w przewlekłej infekcji, a ponadto może spowodować uszkodzenie wątroby. Wiadomo, że CTL, można szybko rozpoznać i liza komórek niosących kierunkowo antygenów HCV, nie wywołując znaczący zapalenia poprzez perforinovogo, FasL- i -baziruemyh mechanizmów TNFa. Cytoliza za pośrednictwem pergaminy jest głównym mechanizmem niszczenia zakażonych hepatocytów. Ale aktywowane CTL mogą także indukować śmierć blisko zlokalizowanych wrażliwych na FasL i TNF niezakażonych hepatocytów w bezpośrednim kontakcie z CTL. W tym przypadku wkład mechanizmu perforacji jest bardzo niewielki. TNF-a TNFb i IFNg, uwalniane z aktywowanych CTL może indukować śmierć komórek, nawet bez otwartego styku z CTL, a proces ten jest dłuższy niż dwa pierwsze. TNF, powinny indukować apoptozę komórek pośredniczących uwalnianie wolnych rodników z mitochondrialnego transportu elektronów i szlaki modulacji syntezy niektórych białek. interakcji białko nukleokapsydu HCV z wewnątrzcytoplazmatyczną częścią receptora TNFb prawdopodobnie jest wybrany ewolucyjnej mechanizm, który zapobiega przedwczesnemu wirus apoptozę komórki gospodarza. Wobec braku dostępnych modeli komórek, bezpośrednia cytopatia wirusa zapalenia wątroby typu C nie może być w pełni zbadana. Przyjmuje się, że komórki cytotoksyczne i cytokiny uwalniane przez komórki T pomocniczych,, NK-komórek CTL i inne odpowiedzialne za stwardnienie uszkodzenia wątroby u pacjentów zakażonych HCV.

Przyczyny nieefektywności odpowiedzi CTL w CHC wydają się być określone przez kompleks czynników wirusowych i gospodarza. Pojedynczy zestaw cząsteczek pacjenta HLA może nie zapewniać skutecznej prezentacji epitopów CTL układowi immunologicznemu. Odpowiedź CTL zależy również od stymulacji ilościowej zapewnianej przez wirusa, tj. E. z poziomu wiremii. Silna odpowiedź CTL może ograniczać replikację wirusa na niskim poziomie, ale w następnym przedziale czasowym mniejsza ilość wirusa nie zapewni silnej stymulacji, a odpowiedź CTL może się zmniejszyć. Szczególną rolę odgrywa ekstremalna heterogeniczność populacji wirusa HCV. Korelacja między poziomem wiremii a pojawieniem się nowych wariantów wirusa może być zarówno pozytywna, jak i negatywna. Być może pojawienie się "unikania" epitopu CTL, którego przyczyną może być nawet pojedyncze podstawienie aminokwasu w regionie epitopowym. Mutacje w resztach kotwiczących prowadzą do utraty wiązania z cząsteczką HLA, tj. Do naruszenia prezentacji antygenu. Możliwe jest również, że zmiany w sekwencjach sąsiadujących z epitopami CTL powodują zmiany w prezentacji epitopów. Mutacje w resztach aminokwasowych kontaktujących się z receptorami komórek T mogą powodować utratę rozpoznawalności, a także zapobiegać aktywacji CTL. Jeszcze skuteczniejszym mechanizmem unikania wirusów niż zniknięcie istniejącego epitopu CTL jest antagonizm, tj. E. pojawienie się nowego strukturalnego wariantu epitopu CTL, który wiąże się z HLA klasy I o tej samej swoistości, ale zamiast stymulować CTL powodując klonalną anergię. Wybór wariantów unikowych i antagonistów może być stosunkowo wczesnym zdarzeniem występującym w ostrej fazie zapalenia wątroby typu C. Oczywiście odgrywa ważną rolę w pojawieniu się wirusowej trwałości.

Zmienność odpowiedzi immunologicznej jest związana z polimorfizmem HLA. Ludzki antygen leukocytowy jest krytycznym czynnikiem genetycznym, który inicjuje i w ten sposób reguluje odpowiedź immunologiczną. Niedawno wykazano, że pacjenci z haplotypami HLA DQB1 * 0301 i DKB1 * 1101 są bardziej podatni na powrót do zdrowia z ostrym zapaleniem wątroby typu C. Wraz z postępującym uszkodzeniem wątroby w CHC, haplotypy klasy I B54 są powiązane, podczas gdy haplotypy klasy DRB1 * 1302 - DQB1 * 0604 są związane z niską aktywnością. Jednak wiele jest niejasnych na temat roli polimorfizmu HLA w infekcji HBV. Wydaje się, że bardziej prawdopodobne jest modulowanie odpowiedzi anty-HHC przez oddziaływanie kompleksu wielu genów niż przez proste allele.

Przeciwwirusowe działanie interferonu w zakażeniu HBV

Zakażenie wirusem komórek prowadzi do wytwarzania interferonów aib. Komórki T reagują na infekcję wirusową wytwarzaniem IFNg. Interferony indukują syntezę różnych białek (Figura 2) o bezpośredniej aktywności przeciwwirusowej i immunomodulujące (ten ostatni nie jest przedmiotem niniejszego sekcji).

Ryc.2. Schemat przeciwwirusowego wpływu interferonu na zakażenie HCV.

W przypadku zakażenia HBV, działanie przeciwwirusowe interferonu często nie jest skuteczne, prawdopodobnie dlatego, że ten wirus ma ochronę anty-IFN. Wykazano istnienie takiej ochrony przed kinazą białkową PKR. Enzym ten fosforyluje podjednostkę a eukariotycznego czynnika inicjacji eIF-2a, który zatrzymuje syntezę białek w zainfekowanej komórce. Niedawno wykazano, że wirusowe białko NS5A może hamować funkcję PKR kinazy białkowej in vivo. Po raz pierwszy w 1995 roku u japońskich pacjentów zakażonych podtypem 1b wykryto miejsce (zwane ISDR) w białku NS5A, które odpowiada za wrażliwość na INF. Ponieważ leczenie IFN jest jedyną terapią u pacjentów z CHC, wiele uwagi poświęca się badaniu efektów anty-IFN wirusa. Ostatnio zaobserwowano bezpośrednią interakcję miejsca ISDR z kinazą białkową PKR. W rezultacie zaburzona jest dimeryzacja enzymu i jego funkcjonalna aktywność. Ale nagromadzenie 4 lub więcej mutacji w sekwencji nukleotydowej ISDR w porównaniu z izotypem kontrolnym (HCV-J) prowadzi do zakłócenia interakcji z kinazą białkową PKR. W tym przypadku skuteczny jest przeciwwirusowy mechanizm kinazy białkowej PKR. Jednak do tej pory nie ma wyraźnego związku między strukturą ISDR a wynikami leczenia IFN. Być może, ponieważ istnieje jeszcze jedno miejsce w białku NS5A blokujące działanie IFN.

Rola układu 2 ', 5' -oligo (A) z zakażeniem HBV została źle zbadana. Indukowana syntetaza IFN 2 ', 5'-oligoadenylowa (OAC), katalizuje powstawanie krótkich oligoadenylatów, odpornych na hydrolizę konwencjonalną nukleazą. Te oligoadenylany aktywują utajoną formę zależnego od 2 ', 5' -oligo (A) RNA-azu L. Rozdziela on jednoniciowy RNA na małe fragmenty. Wysoki poziom OSA w surowicy (200 pikomoli / decylitr) w ostrej fazie zapalenia wątroby typu C wiązał się z wyzdrowieniem. Prawdopodobnie odzysk wiąże się z wysokim poziomem endogennego IFN i OAS. Jednakże zastosowanie egzogennego IFN w leczeniu CHC nie wpłynęło na poziom syntazy 2 ', 5' - oligoadenylowej.

Białka Mx indukujące interferon zapewniają odporność na niektóre wirusy RNA. Białka te należą do ostatnio scharakteryzowanej GTP-azy, która bierze udział w podstawowych procesach komórkowych. Synteza białek Mx jest indukowana w ostrej fazie infekcji wirusowych. Stwierdzono zależność między dodatnim wynikiem leczenia IFN a wysokim poziomem ekspresji białka MxA u pacjentów z przewlekłą niewydolnością HBV. Mechanizm przeciwwirusowego działania białka MxA w CHC nie jest znany. Zakłada się, że białko to zakłóca transport genomu wirusowego do pożądanego przedziału komórki.

Biorąc pod uwagę fakt, że możliwe jest osiągnięcie pełnego pozytywnego wyniku leczenia interferonem tylko u 8-12% pacjentów z CHC, jest prawdopodobne, że HHC ma kilka białek zapewniających skuteczną oporność na IFN.

IMMUNE NARUSZENIA W PRZEWLEKŁYM ZAKAŻENIU HAX.

Interakcja HCV z układem immunologicznym organizmu gospodarza nie ogranicza się do odpowiedzi tego układu na wirus jako obcy obiekt biologiczny. Podczas ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu C, czyli do odzyskiwania obserwowano tylko humoralną komórkę przeciwciała formowania i odpowiedzi cytotoksycznej HCV (patrz. Wcześniej), HCV trwałość często prowadzi do upośledzenia funkcji układu odpornościowego. Główne objawy tych zaburzeń są następujące: 1) pojawienie się specyficznych dla narządów i niespecyficznych autoprzeciwciał w surowicy, w wielu przypadkach z towarzyszącym uszkodzeniem autoimmunologicznym odpowiednich narządów; 2) krioglobulinemię; 3) złośliwe choroby limfoproliferacyjne.

występujących w surowicy krwi u 18-91% pacjentów z CHC autoprzeciwciała. Wysoka heterogeniczność wskaźników wydaje się być wynikiem różnic w zestawie określonym przez autoprzeciwciała. Na ogół, w przewlekłym zapaleniu wątroby typu C, w osoczu można było wykryć przeciwzapalne (ANA, w 8-63% pacjentów), antigladkomyshechnye (SmA 5-65%), mitochondrialnej (AMA, 4-8%), przeciwciał (10-20%) przeciwpłytkowe, przeciwciała do nukleoproteiny i DNA z mikrosomami wątroby i nerek (LKM-1, 0-20%), kardiolipina (22-34%), antygeny nabłonkowych komórkach okładzinowych żołądka (GPC, 32%), a antygeny cytoplazmatycznych neutrofile. Dzięki obecności przeciwciał związanych z chorobą autoimmunologiczną, częstotliwość, z jaką u pacjentów HCV była istotnie wyższa niż u osób zakażonych HCV: płaski doustnie, porfirię skórna tarda, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy i małopłytkowość, alergiczne odczyny skórne, suchość w jamie ustnej i xerophthalmia, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, oprócz wirusowe zapalenie mięśni i bóle mięśni, polineuropatia, zespół Sjogrena, bóle stawów i zapalenie stawów. U pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, charakteryzuje się dużą częstość występowania cukrzycy w porównaniu z nie zakażonych. Obecność przeciwciał u pacjentów z zapaleniem wątroby, zwłaszcza LKM-1 może prowadzić do ciężkiego uszkodzenia wątroby, jak wykazano histologicznie i biochemicznie. Wielu pacjentów z LKM-1, przeciwciałami (przeciwciało przeciwko mikrosomalne wątroby cytochromu P450 2D6) i CHC wątroby występują zmiany podobne do obserwowanych u pacjentów z autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Cytochromu P450 2D6 jest autoantygenem u chorych na autoimmunologiczne zapalenie wątroby typu II. Jednakże specyficzności epitopowej LKM-1, przeciwciała w tej chorobie, a zapalenie wątroby typu C, różnią się znacząco.

Krioglobulinemii - kolejny bardzo często zaburzenia autoimmunologiczne związane z HCV. Znajduje się w 11-62% pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C (większa odczyty heterogeniczność może wynikać z rozkładu regionalnym zapaleniem wątroby typu C zależne krioglobulinemii). W surowicy pacjentów zawierała krioglobulinemichnyh krioglobuliny - immunoglobuliny, wytrącony, gdy temperatura spada poniżej normy. U pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, miesza krioglobulinemia typu II i III, które charakteryzują się obecnością kriopretsipitiruyuschih poliklonalnego IgG (typ III) lub jego mieszaniny z monoklonalnym IgM aktywność czynnika reumatoidalnego (typu II). Pojawienie krioglobulinami często towarzyszy zmniejszenie stężenia aktywnych czynników dopełniacza C3 i C4 w wyniku chwytania krioprecypitatu. Gipokomplementemiya prowadzi do przyspieszenia wytrącania krioglobulinami układ dopełniacza są odpowiedzialne za usuwanie agregatów immunoglobuliny. W ramach krioprecypitatu występują również związana z przeciwciałami i / lub lipoproteiny o niskiej gęstości wirionów HCV, ale przeciwciał anty-HCV nie odpowiadają na krioprecypitacji. Przechwytywanie krioprecypitat wirionów w niektórych przypadkach może być zniekształcony lub nawet powodować fałszywie ujemne wyniki oznaczania RNA HCV metodą PCR.

Formacja krioprecypitat w naczyniach krwionośnych prowadzi do zaburzeń krążenia krwi obwodowej i pokonać odpowiednich narządów i tkanek. Krioglobulinemia może doprowadzić do układowego zapalenia naczyń obwodowych, membranoproliferative zapalenie kłębuszków nerkowych, ból mięśni, zapalenia mięśni, zapalenia stawów, a zwłaszcza reumatoidalnego zapalenia stawów, zespołu Sjogrena, zespołu Reynauda, ​​neuropatię obwodową, zwłóknienie płuc, oraz innych chorób autoimmunologicznych. Obecność krioglobulinami surowicy nie zawsze prowadzi do opracowania procesów patologicznych. Stężenie krioglobuliny nie koreluje ze stopniem uszkodzenia wątroby w zapaleniu wątroby typu C. Należy zauważyć jednak, że typ III krioglobulinemia zwiększone ryzyko raka wątrobowokomórkowego, krioglobulinemii i typu II - ryzyko marskości wątroby.

Pojawienie krioglobulinami surowicy, szczególnie typu II (monoklonalne IgM), wskazuje na występowanie restrukturyzacji genów łańcucha ciężkiego immunoglobuliny oraz klonalnej ekspansji limfocytów B. Badania genetyczne molekularne rzeczywiście wykazały przegrupowanie genów łańcuchów immunoglobulin u pacjentów z CHC, prowadząc do wzrostu stężenia krążących monoklonalnych immunoglobulin. Te procesy niekoniecznie prowadzą do pojawienia się krioglobulin, można zaobserwować monospecyficzną gamma-globulinopatię niezwiązaną z krioprecypitacją immunoglobulin. Ekspansja klonalna limfocytów B występuje zarówno w naciekach wątroby, jak iw węzłach chłonnych, szpiku kostnym i krwi obwodowej. Ta klonalna ekspansja limfocytów B, której towarzyszy ich proliferacja, jest pierwszym stadium chłoniaka nieziarniczego z limfocytów B / immunoplasmacytoma. Choroby (ale nie inne postacie chłoniaków nie-Hozhdkinskih) w większości badań w związku z zakażeniem długoterminowym utrzymywania HCV, w związku z rozwojem krioglobulinemii. Niemal 60% pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C, krioglobulinemii zaobserwowali pewne łamania morfologii układu limfatycznego, które mogą być prekursorami złośliwej transformacji komórek B.

Mechanizm reakcji autoimmunologicznych i krioglobulinemii HCV pozostaje niejasny. Procesy te nie zależą od poziomu wiremii, lecz dodatnio koreluje z czasem trwania zakażenia HCV. Pojawienie się przeciwciał nie jest związana z konkretnym genotypem HCV, podczas gdy dane dotyczące związku krioglobulinemia z genotypem HCV mieszane. W badaniach przeprowadzonych we Włoszech i Hiszpanii, wykazano, że u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C, w tym gammaglobulinopatiyami krioglobulinemii, podtypami HCV dominują 2a / S. W Niemczech i w Azji stwierdzono występowanie określonego genotypu HCV u pacjentów z krioglobulinemią. Dane dotyczące ewentualnego związku z pewnymi krioglobulinemia genetyczne warianty HCV, które różnią się od części podstawowej struktury HVR1, wymagają potwierdzenia. Mała liczba pacjentów w surowicy i cDNA krioprecypitatu którym części genomu HCV została uzyskana, a także ewentualne błędy wyznaczania sekwencji nukleotydowej nie HVR1 możliwe uzyskanie statystycznie prawidłowych wyników. Uważa się, że główną przyczyną autoimmunizacyjnych wirusowego zapalenia wątroby typu C są genetyczną lub nabyta predyspozycja do reakcji autoimmunizacyjnych, polegający na rozregulowaniem systemu immunologicznego, jak i czynniki środowiskowe. Skłonność do autoimmunizacji może być spowodowane niecałkowitym klonalną delecją CD4 + limfocytów T, specyficznych dla autologicznych T epitopów. W chorobach autoimmunologicznych, częstość alleli HLA-DR3 pokazano B8 i -DR4. Komunikacja danych reakcje autoimmunologiczne zapalenie wątroby typu C, w obecności określonych alleli HLA sprzecznych. Wyświetlanie częstości alleli HLA-B8, DR3 w niektórych grupach pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, objawy autoimmunologicznego zapalenia i krioglobulinemii. Interesujące jest to, aby pamiętać, że zgodnie z Kirk naszej ery i wsp., występowania tych alleli HLA mogą być czynnikiem po transplantacji wątroby C. Ryzyko jednak korelacja pomiędzy innych objawów chorób autoimmunologicznych i alleli HLA zostały zidentyfikowane. Niemniej jednak, obecność autoprzeciwciał antitireoinyh i rozwój autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, która zwiększa się w leczeniu interferonem w dużym stopniu zależy od podatności pacjentów na indukcji przeciwciał. Przyczyną wielu przeciwciał, na przykład, LKM-1 wobec mikrosomalne wątroby cytochromu P450 2D6 może być zniszczenie komórek wątroby i do krwiobiegu wydajności wewnątrzkomórkowych białek. Fragmenty te białka mogą nie stykać się z limfocytami T w procesie dojrzewania, i delecja klonalna specyficznych limfocytów T nie wystąpiły. Indukowanie przeciwciał mogą wystąpić z powodu podobieństwa struktury epitopów białek HCV i białka organizmu gospodarza. Na przykład, jeden z białkiem nukleokapsydu epitopów HCV ma duże podobieństwo do autoepitopom przeciwciała anty-Gor i epitop HCV może powodować wytwarzanie przeciwciał anty-Gor. Nie jest to przeciwciała, oraz przeciwciała antywirusowe o reaktywności krzyżowej wobec białka organizmu gospodarza. Podobne mechanizmy indukcji autoimmunizacji, ze względu na podobieństwo epitopów białek wirusa i gospodarza są postulowane dla autoimmunologicznych reakcji wywoływanych przez różne wirusy, na przykład, wirusa opryszczki i innych czynników zakaźnych. W tworzeniu krioglobulinemią mogą odgrywać ważną rolę wrodzonej lub nabytej niedobór układu dopełniacza, jak również inne cechy funkcjonowania systemu immunologicznego pacjentów. Na przykład, u pacjentów z CHC następnie krioglobulinemia mają niższe stężenia przeciwciał skierowanych przeciwko białku E1 we krwi, często nie mają przeciwciał przeciw miejscu 1921-1940, odpowiadających białka NS4. Pokazuje różnice wieku i płci: autoprzeciwciała i krioglobulinemia są częstsze u starszych pacjentów; Krioglobulinemia obserwuje się głównie u kobiet. Kliniczne objawy reakcji autoimmunologicznych z wirusowym zapaleniem wątroby typu C mogą zależeć od czynników środowiskowych w Szwecji i Irlandii nie stwierdzono związek między zapaleniem wątroby typu C i chorób autoimmunologicznych, w przeciwieństwie do wyników uzyskanych we Włoszech, Hiszpanii, Niemczech, Chinach, Korei, Rosji i innych krajach.

Podobno w WZW C w tworzeniu autoimmunizacji obejmuje różne mechanizmy, co może wskazywać na różne reakcje autoimmunologiczne. Jedną z najważniejszych przyczyn wpływu HCV na układ odpornościowy może być utrzymywanie się wirusa w komórkach limfoidalnych. Wykazano, że replikacja HCV zachodzi w hematopoetycznych komórkach CD34 +, choć powoli. Zakłada się, że komórki te służą jako dodatkowy rezerwuar infekcji. Ponadto HCV znaleziono w dojrzałych limfocytów B (CD19 + komórek beta), komórek śródbłonka i keratynocytów (których może spaść w postaci kompleksów z lipoproteinami o bardzo niskiej gęstości). Wydaje się prawdopodobne, że HCV ma wpływ na działanie tych komórek na poziomie genetycznym, wstawianie kopii DNA genomu HCV lub ich fragmentów z genomem komórki gospodarza wykryte. HCV nie zmienia repertuar komórek limfatycznych we krwi poprzez zwiększenie zawartości niedojrzałych limfocytów, w przeciwieństwie do wirusa Epsteina-Barr i HIV. Bardziej prawdopodobne jest włączenie HCV do regulacji funkcjonowania komórek układu immunologicznego przez określone efektory. Pacjenci zakażeni HCV w surowicy zwiększa stężenie rozpuszczalnego CD23 oraz rozpuszczalne receptory TNF-alfa, stężenie innych cytokin, nie różni się od normy. Możliwy bezpośredni lub pośredni wpływ białek strukturalnych HCV na czynniki regulujące funkcjonowanie układu odpornościowego. Wyżej wspomniane hamowanie białka HCV przez receptor HCV b-limfotoksyny. Poza tym wykazano eksperymentalnie, że transgeniczne myszy wyrażające białka otoczki HCV E1 i E2 wykazało objawy podobne do ludzkiego syndromu Sjogrena, który jest jednym z objawów autoimmunologicznego zapalenia wątroby typu C Korelacja autoimmunizacyjnych i czas trwania choroby wskazuje, że przedłużonej ekspozycji na antygen na układ odpornościowy gospodarza jest warunkiem rozwoju autoimmunizacji.

Obecność przeciwciał, krioglobulinami, zwłaszcza w połączeniu z autoimmunologicznymi zmiany niektórych organów, mogą wpływać na wybór leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C. W zasadzie, obecność autoprzeciwciał, dla narządowo specyficzny i krioglobuliny nie wpływa na skuteczność leczenia interferonem. U takich pacjentów praktycznie nie występowały dodatkowe działania niepożądane w porównaniu do pacjentów z HCV bez objawów autoimmunologicznych. Ponadto, leczenie z zastosowaniem jednego interferonu z rybawiryną i interferonem powoduje osłabienie reakcji autoimmunologicznych i zniknięcie symptomów klinicznych krioglobulinemii wraz ze zmniejszeniem lub zanikiem wiremii. Jest to kolejny dowód na to, że HCV może być czynnikiem etiologicznym tych chorób autoimmunologicznych. Jednakże stosowanie interferonu w obecności i przeciwciał LKM-1, przeciwciała często powoduje zwiększenie reakcji autoimmunologicznej. Obecność tych autoprzeciwciał w surowicy krwi jest przeciwwskazaniem do takiego leczenia. U pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C i reakcjami autoimmunologicznymi zwiększa się również ryzyko rozwoju cukrzycy podczas leczenia interferonem.

Tak więc, należy przetestować pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, w obecności autoimmunizacyjnych, ze względu na często konieczność specjalnego podejścia do ich leczenia. I odwrotnie, u pacjentów z pewnymi chorobami autoimmunologicznymi powinny być badane na zakażenia HCV, ponieważ skutki ogólnoustrojowe HCV, która jest obecnie więcej niż oczywiste, mogą powodować autoimmunizacyjnych. Tak więc, persistiruya HCV w hepatocytach oraz w komórkach limfoidalnych i keratynocytów, a nie tylko prowadzi do konkretnego narządu, ale również zaburzenia układu może być uważany za czynnik sprawczy w chorobie wieloukładowej.

Wniosek

Tak więc w zdecydowanej większości przypadków ostrego zapalenia wątroby typu C układ odpornościowy nie może wyeliminować wirusa. Nadal nie ma jasnego pojęcia, dlaczego tak się dzieje. Oczywiście, HCV ewolucyjnie ustaliło zdolności, które zapewniają jego trwałość. Po pierwsze, jest to wysoka częstotliwość substytucji aminokwasowych w pewnych obszarach białek wirusowych zawierających epitopy B lub T, jak pokazano dla HVR1 i niektórych wirusowych epitopów CTL. Po drugie, jest to quasi-gatunek HCV, który pozwala kilku wariantom uniknąć eliminacji przeciwciał i komórek odpornościowych z zestawu wirusów tego izolatu. Po trzecie, wiele wirusowych białek może zapewnić skuteczną oporność na immunologiczne mechanizmy przeciwwirusowe, jak pokazano dla NS5A i kory białkowej. Po czwarte, wirus jest w stanie zainfekować nie tylko hepatocyty; on jest podatny na limfotropizm, tworząc dodatkowy rezerwuar infekcji.

Jednak układ odpornościowy może mieć znaczący wpływ na zakażenie HHV. W 15% przypadków ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu C, skutecznie niszczy wirusa, a u chorych przewlekle zakażonych HCV daje umiarkowane ograniczenie infekcji przez prawie 20 lat. Głównymi czynnikami odporności, zapewniające eliminację wirusa, obejmują: przeciwciała neutralizujące o wysokim mianie, intensywne, skierowaną przeciw wielu antygenu wirusowego tri- i odpowiedzi CTL i wysokie poziomy IFN-indukowalnych białek. Sugeruje się, że jest to odpowiedź w pierwszych miesiącach ostrego zapalenia wątroby typu C, która zapewnia sukces w eliminacji wirusa. Być może osłabienie jakiejkolwiek części antywirusowych mechanizmów odpornościowych pozwala wirusowi rozmieścić zestaw jego środków działania na układ odpornościowy. Długa trwałość HCV może prowadzić do komórki B limfoproliferativanyh zaburzeń, takich jak mieszany krioglobulinemii, nieziarniczy chłoniak złośliwy, oraz wygląd i organy niespecyficzne autoprzeciwciał. Zatem przewlekłe zakażenie HCV powinno być traktowane jako choroba wieloukładowa.

Pomimo licznych prób stworzenia laboratoryjnych próbek szczepionek przeciwko HHV, żadna z nich nie odnosi sukcesu. Istnieje nadzieja, że ​​zostaną znalezione neutralizujące determinanty antygenowe o szerokiej immunoreaktywności krzyżowej, które staną się obiektami projektu szczepionki.

Jak zwiększyć odporność w zapaleniu wątroby z

Jak wszyscy wiedzą, układ odpornościowy organizmu walczy z różnymi patogenami, wirusami, w tym wirusem zapalenia wątroby.

Jak możemy pomóc naszemu układowi odpornościowemu, stymulować jego pracę? Spróbujmy zrozumieć ten artykuł!

Istnieje kilka rodzajów substancji, które wpływają na pracę układu odpornościowego:

  1. Immunomodulatory - leki, które przywracają aktywność uszkodzoną lub brakującą z jakichś powodów przyczyn obrony immunologicznej. Oznacza to, że substancje te modelują i kompensują tempo pracy odporności w przypadkach, gdy naruszenie istnieje i ma specyficzny charakter. Immunomodulatory są szczególnie przydatne w leczeniu HIV i AIDS;
  2. Immunostymulanty - to leki i substancje, które stymulują do natychmiastowego działania wszystkie ogniwa naszego układu odpornościowego. Zwiększają aktywność tam, gdzie nie ma specyficznej dysfunkcji, obniżona jest aktywność układu odpornościowego. Immunostymulatory są stosowane w leczeniu częstych, ale różnych zakażeń organizmu;
  3. Immunokorekty są substancjami o działaniu punktowym. Są one stosowane w przypadkach, w których naruszenie w pracy w odporności jest znane i jest samotne. Oznacza to, że gdy naruszenie nie jest skomplikowane, ale takie, które nie ma zauważalnego wpływu na inne elementy ochrony. Leki tej klasy są ostatnio coraz częściej stosowane w onkologii w leczeniu nowotworów złośliwych;
  4. Leki immunosupresyjne - są to substancje i leki, które w razie potrzeby umożliwiają obniżenie pracy odporności. Są tylko dwa takie przypadki. Po pierwsze: choroba pacjenta jest konsekwencją procesu autoimmunologicznego, w którym układ odpornościowy wykazuje rodzaj reakcji alergicznej, skierowanej nie tylko na bodziec zewnętrzny, ale na komórki organów ciała. A drugi: jeśli pacjent przeszedł transplantację narządów lub tkanek dawcy.

Jako małą dygresję, chciałbym zaprosić Państwa do lektury artykułu "Nieinterferonowa terapia zapalenia wątroby typu C", który pokazuje wyniki wieloletniego badania leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C pierwszego genotypu.

Będziemy analizować z wami immunomodulatory i stymulanty pochodzenia syntetycznego lub preparaty wytworzone za pomocą nanotechnologii. Jest oczywiste, że sama metodologia ich produkcji nie będzie, by tak rzec, sympatii wszystkich.

Musimy jednak obiektywnie zrozumieć, że w obecności poważnych naruszeń pracy odporności, w rzeczywistości tylko te środki mogą nam pomóc. A następnie, roślinne (naturalne) środki o tej samej akcji działają nieco inaczej

Syntetyczny lek wpływa na szybkość wytwarzania określonych białek i ciał odpornościowych - leukocytów, limfocytów, globulin, reaktywnych białek osocza. Ich liczba we krwi wzrasta, a odporność wzrasta. To, co nazywamy naturalnymi modulatorami odporności, nie przyspiesza żadnej syntezy.

Naturalne stymulanty pobudzają centralny układ nerwowy, przyspieszając procesy metaboliczne. Tak jak na przykład jad pszczeli. Przepływ krwi jest przyspieszany, a czynniki odporności są szybciej dostarczane do zainfekowanych komórek. A martwe ciała, schwytane przez nie wirusy, produkty rozpadu komórek, toksyny uwalniane przez niektóre patogeny są szybciej wydalane.

Takie narzędzia propolis, mleczko pszczele apiterapii, pyłek, są naturalnymi immunomodulatory, które są źródłem witamin, minerałów, pierwiastków śladowych, zwykle albo nie otrzymują wystarczającej ilości żywności, lub uzyskać w chemicznie obojętnej formie.

Jeśli dana osoba ma wrodzone urazy immunologiczne, jest bardzo prawdopodobne, że naturalne immunomodulatory nie pomogą w tym konkretnym przypadku. Ale jeśli nasz organizm nie ma substancji, z których syntetyzuje się środki obrony immunologicznej, problem jest znacznie łatwiejszy do rozwiązania.

Wśród immunomodulatorów odpowiednie są te, które stymulują własną produkcję interferonów. Należą do nich:

Wśród naturalnych lub naturalnych immunomodulatorów można przydzielić następujące środki (produkty pszczelarskie):

  • jad pszczeli (silny środek pobudzający przemianę materii);
  • propolis;
  • mleczko pszczele;
  • Perga.

Jeśli istnieje podejrzenie niedoboru składników diety, dobrym rozwiązaniem będzie rozpoczęcie korzystania z:

  • kiełkujące ziarna pszenicy, żyta, owsa;
  • ekstrakt z echinacei;
  • dziennie - 100 gramów owoców bogatych w witaminę C;
  • obowiązkowa szklanka bulionu z piersią raz dziennie, na noc;
  • Eleutherococcus.

Pokrewne Artykuły Hepatitis